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Jan 11, 2024

Forscher identifiziert Schlüsselmechanismus in der Parkinson-Forschung

1. August 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Büro des Vizepräsidenten für Forschung Yulan Xiong und ihr Team haben eine neuartige Entdeckung darüber gemacht, wie ein Gen, das für die Parkinson-Krankheit verantwortlich ist

1. August 2023 | Anna Zarra Aldrich '20 (CLAS), Büro des Vizepräsidenten für Forschung

Yulan Xiong und ihr Team haben eine neuartige Entdeckung darüber gemacht, wie ein Gen, das in vielen Fällen für die Parkinson-Krankheit verantwortlich ist, reguliert werden kann.

Yulan Xiong entdeckte, dass ein entscheidender Mechanismus zur Regulierung eines mit der Parkinson-Krankheit verbundenen Gens auf der mRNA-Ebene stattfindet, wenn sich die DNA selbst transkribiert. (Pixabay)

Yulan Xiong, Assistenzprofessorin für Neurowissenschaften an der UConn Health, und ihr Team haben herausgefunden, dass eine regulatorische Verbindung das Potenzial zur Behandlung der Parkinson-Krankheit birgt.

Wissenschaftler wissen, dass die Parkinson-Krankheit in den meisten familiären Fällen durch eine genetische Mutation in einem Gen namens LRRK2 verursacht wird.

Dieses Gen hat mehrere Funktionen im Gehirn und anderen Teilen des Körpers, darunter die Regulierung der Zellfunktion und die Übertragung von Signalen.

Bei der Parkinson-Krankheit führt die Mutation zu LRRK2 nicht dazu, dass das Protein Daradarin, für das es kodiert, deformiert wird. Stattdessen beginnt der Körper, zu viel Protein zu produzieren.

Bisher wussten Wissenschaftler nicht, wie sie diese Proteinexpression steuern können, weil sie die ihr zugrunde liegenden Mechanismen nicht verstanden.

Das Xiong-Labor hat dieses Rätsel mit seiner neuartigen Studie gelöst, in der ein LRRK2-Regulator, ein Enzym namens ATIC und eine mögliche pharmazeutische Behandlung identifiziert wurden. Xiong veröffentlichte diese Ergebnisse kürzlich im EMBO Journal.

Xiong und ihr Labor führten zunächst ein genomweites Screening durch, um Kandidatengene zu identifizieren, die LRRK2-Regulatoren in Hefezellen sein könnten.

Xiong und ihre Doktorandin Qinfang Liu erkannten schnell, dass auf der mRNA-Ebene etwas Wichtiges vor sich ging. Wenn Gene ein Protein herstellen müssen, werden sie in mRNA kopiert – die Anweisungen für den Rest der Zelle, wie das Protein aufgebaut werden soll.

Das ATIC-Enzym regulierte LRRK2 auf mRNA-Ebene, nicht auf Proteinebene.

„Das war eine überraschende Entdeckung“, sagt Xiong. „Zu Beginn haben wir ein Screening durchgeführt, einen Kandidaten identifiziert und festgestellt, dass er auf die mRNA-Ebene abzielt. Das ist auch für uns eine neue Entdeckung.“

Anschließend untersuchten die Forscher ATIC in menschlichen Nervenzellen, da die Parkinson-Krankheit das Gehirn betrifft, sowie Fruchtfliegen- und Mausmodelle.

ATIC ist für den Purinstoffwechsel verantwortlich. Purine sind Stickstoffbasen, die in Fleisch und Meeresfrüchten sowie bestimmten Gemüsesorten und Getreide vorkommen.

Das ATIC-Substrat bringt ein Bindungsprotein namens AUF-1 in bestimmte Regionen der LRRK2-mRNA. AUF-1 rekrutiert dann einen weiteren DCP1/2-Enzymkomplex. Zusammen sind sie in der Lage, den LRRK2-Spiegel zu senken.

Xiong und ihr Labor entdeckten, dass AICAr, der Vorläufer des ATIC-Substrats, eines Arzneimittels, das die ATIC-Aktivität nachahmt, den LRRK2-Spiegel erheblich senken kann.

„Wir haben eine primäre neuronale Kultur verwendet, um zu sehen, wie diese Kandidaten LRRK2 regulieren können“, sagt Xiong. „Und wir haben herausgefunden, dass es die LRRK2-Expression erheblich regulieren kann.“

Frühere Studien konzentrierten sich auf die enzymatische Aktivität von LRRK2. Bisher hatte sich niemand mit seinem größeren Ausdrucksnetzwerk befasst.

„Unsere Studie ist die erste, die den Mechanismus herausfindet“, sagt Xiong. „Es ist auch wichtig, dass wir die Verbindung identifiziert haben, die den LRRK2-Spiegel direkt senken kann, was bedeutet, dass wir diese Verbindung zur Behandlung von Parkinson-Patienten verwenden können.“

AICar hat sich in präklinischen Studien zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen Erkrankungen als vielversprechend erwiesen. Allerdings konnte AICar die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, was eine große Einschränkung für seinen Einsatz zur Behandlung der Parkinson-Krankheit darstellt.

Xiong und ihre Mitarbeiter arbeiten derzeit daran, AICar zu modifizieren, um diese Herausforderung zu meistern.

„Wir wollten die Strukturen modifizieren, die diese Verbindung durch die Blut-Hirn-Schranke bringen können“, sagt Xiong.

Xiong und ihr Labor arbeiten mit UConns Technology Commercialization Services (TCS) zusammen, um diese bahnbrechende Entdeckung zu schützen und zu nutzen, mit dem Ziel, diese Technologie zum Nutzen der Gesellschaft weiter voranzutreiben und zu verfeinern. Da TCS bereits einen nicht vorläufigen Patentantrag für die Technologie eingereicht hat, erleichtert das Unternehmen nun die Zusammenarbeit zwischen Xiong und führenden Unternehmen, die sich auf die Behandlung der Parkinson-Krankheit spezialisiert haben.

Xiong und ihr Labor planen, Tierversuche fortzusetzen und hoffentlich in naher Zukunft zu klinischen Versuchen am Menschen überzugehen.

Liu ist der Erstautor dieser Studie. Weitere Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Dong Zhu, Shifan Chen von UConn Health sowie Naren Li, Liang Hu und Jianzhong Yu von UConn Storrs.

Diese Arbeit wurde durch Mittel der National Institutes of Health und der Parkinson's Foundation unterstützt.